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急性出血性凝血功能障礙指血液凝結(jié)能力受到急性損害的病理生理狀態(tài)。出血是其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，也可僅表現(xiàn)為凝血指標(biāo)異常而無(wú)出血。由于止血機(jī)制復(fù)雜，某些情況下可同時(shí)存在血栓形成。血小板減少癥、口服抗凝藥、膿毒癥、急性中毒、肝功能損害、嚴(yán)重創(chuàng)傷等都可以造成急性出血性凝血功能障礙，上述疾病常見(jiàn)于急診和重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)，常導(dǎo)致嚴(yán)重臨床后果，需要臨床醫(yī)生及時(shí)做出正確診斷和實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委?。目前，?duì)于急危重癥患者的凝血功能障礙的處理尚缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)指導(dǎo)，同時(shí)也沒(méi)有形成統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，從而給臨床工作帶來(lái)挑戰(zhàn)。因此，本共識(shí)旨在通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)和指南、整合專(zhuān)家意見(jiàn)，制定急性出血性凝血功能障礙診治專(zhuān)家共識(shí)，不涉及急性血栓性疾病和創(chuàng)傷性凝血病的診治。

1　常見(jiàn)病因和機(jī)制

專(zhuān)家意見(jiàn)1　急性出血性凝血功能障礙在急診和ICU較常見(jiàn)，需要及時(shí)明確診斷和分析病因。

1.1　血小板減少癥

血小板激活形成血小板栓子，是止血過(guò)程的啟動(dòng)步驟，各種原因引起的血小板減少癥均有可能造成凝血功能障礙。目前把血小板計(jì)數(shù)< 100×10⁹ L^-1定義為血小板減少。造成血小板減少癥的原因包括血液系統(tǒng)原發(fā)疾病、藥物、毒物、感染、免疫、出血、機(jī)械性破壞、分布異常等。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)< 50×10⁹ L^-1時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。在急、危重癥患者中，血小板減少的現(xiàn)象相當(dāng)常見(jiàn)，有研究統(tǒng)計(jì)入住ICU的患者在治療過(guò)程中，有14%～44%出現(xiàn)了血小板減少。

1.2　口服抗凝藥物導(dǎo)致的凝血功能障礙

口服抗凝藥物是急性凝血功能障礙的常見(jiàn)原因。隨著血栓栓塞性疾病發(fā)生率逐漸增高，口服抗凝藥物的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，一項(xiàng)歐洲研究顯示當(dāng)?shù)?%的急診患者使用了口服抗凝藥物。常用口服抗凝藥物包括維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist, VKA)和直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant, DOAC)。VKA（如華法林）通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成發(fā)揮抗凝血作用；DOAC主要包括Ⅱa因子抑制劑(如達(dá)比加群)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)，通過(guò)直接抑制對(duì)應(yīng)凝血因子活性發(fā)揮抗凝作用?？诜鼓幬锎嬖诔鲅L(fēng)險(xiǎn)，使用華法林預(yù)防房顫血栓形成的出血風(fēng)險(xiǎn)大約為1.0～3.8% /人·年，DOAC治療深靜脈血栓栓塞癥的大出血風(fēng)險(xiǎn)約為1.2～2.2% /(人·年)。

1.3　膿毒癥導(dǎo)致的凝血功能障礙

免疫和凝血之間存在密切聯(lián)系，炎癥和相關(guān)凝血系統(tǒng)異常是膿毒癥的主要機(jī)制。膿毒癥患者凝血紊亂可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，在膿毒癥患者凝血功能紊亂進(jìn)展至顯性DIC之前即可出現(xiàn)血小板減少和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)延長(zhǎng)。研究顯示膿毒癥患者中大約30%可合并DIC，進(jìn)而造成多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)于2017年提議使用"膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙(sepsis-induced coagulopathy, SIC)"的概念用以描述這種DIC前期的凝血功能改變。其發(fā)生的機(jī)制可能包括：(1)損傷相關(guān)分子模式的釋放：膿毒癥可誘導(dǎo)細(xì)胞損傷及死亡，從而釋放細(xì)胞內(nèi)成分，如組蛋白、染色體DNA、線(xiàn)粒體DNA、核小體、高遷移率族蛋白B1及熱休克蛋白等，激活凝血系統(tǒng)并誘導(dǎo)DIC發(fā)生；(2)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成：NETs是中性粒細(xì)胞合成并釋放用以對(duì)抗病原微生物的成分，本身具有激活Ⅻ因子的能力，亦可通過(guò)釋放細(xì)胞外組織因子來(lái)調(diào)控Ⅶa因子途徑介導(dǎo)的凝血酶合成。此外，NETs還可刺激中性粒細(xì)胞吸附活化的血小板，導(dǎo)致血小板減少；(3)糖萼及內(nèi)皮細(xì)胞破壞：血管內(nèi)皮表面覆蓋的糖萼有重要的抗凝活性，在炎癥情況下，氧自由基、乙酰肝素酶及其他一些蛋白酶可破壞糖萼，使內(nèi)皮發(fā)生糖萼脫落，從而暴露內(nèi)皮表面E-選擇素及黏附分子，使其募集血小板及中性粒細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成。

1.4　急性中毒導(dǎo)致的凝血功能障礙

藥物中毒常會(huì)導(dǎo)致急性凝血功能障礙，其中以抗凝血類(lèi)滅鼠藥多見(jiàn)。目前我國(guó)應(yīng)用的抗凝血類(lèi)滅鼠藥主要包括殺鼠靈、殺鼠醚、溴敵隆、大隆、敵鼠和氯敵鼠6種，均為維生素K拮抗劑。其他中毒如毒蛇咬傷、食用毒蕈等亦可致凝血功能障礙。

1.5　肝功能損害導(dǎo)致的凝血功能障礙

肝功能損害患者常伴有一種或多種凝血功能障礙：(1)凝血因子缺乏：肝臟是大多數(shù)凝血因子的合成場(chǎng)所，包括纖維蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶(因子Ⅱ)和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ。肝細(xì)胞還負(fù)責(zé)凝血因子轉(zhuǎn)譯后修飾，如一些因子的糖基化和γ-羧化。肝功能損害患者凝血因子的合成和轉(zhuǎn)譯后修飾均可能受損，影響凝血因子的血漿濃度和功能；(2)血小板減少和血小板功能障礙：肝功能損害患者的血小板計(jì)數(shù)存在不同程度減少，其機(jī)制有肝臟合成的血小板生成素減少影響血小板生成、門(mén)靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)時(shí)血小板的脾隔離增多以及丙型肝炎病毒感染、飲酒、合并其他感染、或抗病毒治療導(dǎo)致的骨髓抑制；(3)纖溶亢進(jìn)：肝功能損害患者的纖溶速度通常會(huì)加快，其機(jī)制有組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, tPA)水平升高導(dǎo)致纖溶酶生成增強(qiáng)、α2-抗纖溶酶和凝血因子ⅩⅢ以及凝血酶激活的纖溶抑制物水平下降、纖維蛋白降解產(chǎn)物升高干擾正常止血等。

1.6 　DIC

DIC是多種疾病復(fù)雜病理生理過(guò)程的中間環(huán)節(jié)，其常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病或誘因包括：膿毒癥、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、手術(shù)、羊水栓塞、血管內(nèi)溶血等，可導(dǎo)致大量促凝物質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)于循環(huán)血液中，引起血管內(nèi)廣泛血栓形成，繼而造成凝血因子消耗和纖溶系統(tǒng)被大規(guī)模激活，造成纖維蛋白降解產(chǎn)物的增多，阻礙正常纖維蛋白聚合以及纖維蛋白原與血小板結(jié)合，干擾纖維蛋白凝塊形成和血小板聚集，造成繼發(fā)的出血傾向。

1.7　遺傳性或/和獲得性凝血功能障礙

是指因遺傳性因素導(dǎo)致的凝血因子缺乏或因其他疾病導(dǎo)致機(jī)體針對(duì)凝血因子產(chǎn)生抗體所致的凝血因子缺乏。遺傳因素導(dǎo)致的凝血因子缺乏常有陽(yáng)性家族史，非遺傳因素者部分有其他疾病的臨床表現(xiàn)。

2　凝血功能評(píng)估

專(zhuān)家意見(jiàn)2　推薦首先采用常規(guī)血液檢查指標(biāo)進(jìn)行篩查。

2.1　血小板計(jì)數(shù)和血涂片查破碎紅細(xì)胞

血小板計(jì)數(shù)和血涂片查破碎紅細(xì)胞是常規(guī)檢查項(xiàng)目，對(duì)于急性凝血障礙的識(shí)別和處理非常重要。當(dāng)血小板進(jìn)行性下降時(shí)，除了考慮免疫介導(dǎo)的血小板減少和骨髓抑制，還要警惕DIC的發(fā)生。紅細(xì)胞是外周血涂片中數(shù)量最多的細(xì)胞，破碎紅細(xì)胞指紅細(xì)胞碎片或不完整的紅細(xì)胞，正常外周血中破碎紅細(xì)胞小于1%。破碎紅細(xì)胞增多常見(jiàn)于血栓性微血管病以及心臟植入瓣膜或裝置故障。

2.2　凝血因子消耗的相關(guān)指標(biāo)

反映凝血因子消耗的相關(guān)指標(biāo)有凝血酶原時(shí)間(PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原濃度和活化凝血時(shí)間(activated clotting time, ACT)。PT測(cè)定的是暴露于組織因子時(shí)血漿凝固所需的時(shí)間，可用以評(píng)估外源性凝血途徑和共同凝血途徑。APTT測(cè)定的是血漿暴露于激活接觸因子的物質(zhì)后發(fā)生凝固所需的時(shí)間，可評(píng)估內(nèi)源性凝血途徑及共同凝血途徑。不同實(shí)驗(yàn)室和不同試劑/儀器組合所測(cè)得的PT和APTT的正常范圍有一定差異，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室PT的正常范圍為11～13 s，APTT正常范圍為25～35 s。纖維蛋白原測(cè)定的是血漿中纖維蛋白原的濃度，正常范圍為200～400 mg/dL。ACT測(cè)定的是暴露于活化接觸因子后全血(而非血漿)凝固所需的時(shí)間，與APTT一樣，該檢測(cè)評(píng)估的是內(nèi)源性凝血途徑和共同凝血途徑，可確定血液所需肝素抗凝及魚(yú)精蛋白拮抗用量，ACT正常范圍為59.2～117 s。當(dāng)懷疑有遺傳性因素或獲得性因素致凝血功能異常時(shí)應(yīng)進(jìn)一步行PT、APTT混合血漿糾正試驗(yàn)。

2.3　纖溶系統(tǒng)活化的相關(guān)指標(biāo)

纖溶系統(tǒng)活化的相關(guān)指標(biāo)包括纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrinogen/fibrin degradation product, FDP)、D-二聚體。FDP是纖溶酶作用于纖維蛋白原或纖維蛋白后生成的降解產(chǎn)物，其水平反映纖溶系統(tǒng)功能狀態(tài)。D-二聚體是纖維蛋白凝塊的降解產(chǎn)物，能夠特異性地反映交聯(lián)纖維蛋白的纖溶情況，更可靠地提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，臨床上通常采用血漿D-二聚體水平< 500 ng/mL作為排除血栓的界值。

專(zhuān)家意見(jiàn)3　對(duì)于明確存在凝血功能障礙的患者，推薦采用血栓彈力圖進(jìn)一步評(píng)估凝血功能。

2.4　血栓彈力圖

血栓彈力圖(thrombelastography, TEG)記錄血栓的全過(guò)程，包括血凝塊形成和發(fā)展、血凝塊回縮和溶解，提供血栓形成速度、強(qiáng)度和穩(wěn)定性等血栓形成過(guò)程的信息。血栓彈力圖的重要參數(shù)包括：R時(shí)間(凝血反應(yīng)時(shí)間)，R < 5 min為凝血因子活性高，5 min < R < 10 min為凝血因子活性正常，R>10 min為凝血因子活性低。K時(shí)間和α角度(血凝塊形成動(dòng)力指數(shù))反映纖維蛋白水平，K<1 min，α> 72^o為纖維蛋白水平高；1 min<K<3 min，53^o<α<72^o為纖維蛋白水平正常；K>3 min，α<53^o為纖維蛋白水平低。MA (血塊強(qiáng)度)直接反映纖維蛋白與血小板相互作用的最強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)特性，MA>70 mm為血小板功能高，50 mm<MA<70 mm為血小板功能正常，MA<50 mm為血小板功能低。CI(凝血綜合指數(shù))，CI<-3為低凝狀態(tài)，CI>3為高凝狀態(tài)。LY30 (反映血塊穩(wěn)定性)是指MA后30 min振幅減少百分率，正常值<7.5%，LY30升高提示存在纖溶亢進(jìn)。EPL (預(yù)測(cè)纖溶指數(shù))是指MA出現(xiàn)后預(yù)計(jì)的血塊消融百分率，正常值<15%，EPL升高提示存在纖溶亢進(jìn)。檢測(cè)項(xiàng)目包括：TEG普通檢測(cè)(患者凝血全貌)、TEG肝素檢測(cè)(肝素、低分子肝素檢測(cè))、TEG血小板圖(抗血小板藥檢測(cè))。TEG在急性凝血功能障礙中其地位愈加突出，可對(duì)凝血因子、纖維蛋白原、血小板進(jìn)行定性分析，協(xié)助判斷凝血及纖溶狀態(tài)。對(duì)于存在急性凝血功能障礙的患者，盡量完善TEG檢查。

專(zhuān)家意見(jiàn)4　對(duì)于臨床情況復(fù)雜的患者，推薦使用新型血栓分子標(biāo)志物做早期評(píng)估。

2.5　新型血栓分子標(biāo)志物

2.5.1　凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)

體內(nèi)凝血酶形成后，部分迅速與抗凝血酶(antithrombin, AT)結(jié)合形成凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex, TAT)，該指標(biāo)是反映凝血酶生成的分子標(biāo)志物，可靈敏地反映凝血系統(tǒng)的激活程度，直接反映凝血系統(tǒng)啟動(dòng)。凝血酶在血液中半衰期僅數(shù)秒，直接測(cè)定困難。TAT的血漿半衰期為3～15 min，可以直接測(cè)定，TAT血漿正常值為<4 ng/mL，TAT>4 ng/mL提示凝血酶合成增多。TAT升高可早期預(yù)測(cè)血栓形成和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、早期預(yù)測(cè)DIC風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.2　纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物(PIC)

纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物(plasmin antiplasmin complex, PIC)是纖溶酶與抑制因子α2抗纖溶酶以1:1結(jié)合形成的復(fù)合物，是直接反映纖溶系統(tǒng)激活程度的生物標(biāo)志物。PIC血漿半衰期約6 h，可直接測(cè)定，血漿正常值為<0.8 μg/mL，PIC>0.8 μg/mL常提示纖溶系統(tǒng)激活。纖溶激活程度因DIC基礎(chǔ)疾病不同而有所差異，且與DIC分型密切相關(guān)，可用于早期預(yù)測(cè)高凝狀態(tài)，也可用于溶栓治療監(jiān)測(cè)。

2.5.3　組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)合物(tPAIC)

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，組織型纖溶酶原激活物及纖溶酶原激活抑制物-1同時(shí)釋放到血液中，1:1結(jié)合形成組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, tPAIC)，tPAIC能夠反映內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，是纖溶系統(tǒng)激活的分子標(biāo)志物，男性血漿正常值< 17.0 ng/mL，女性< 10.5 ng/mL。tPAIC對(duì)DIC、動(dòng)靜脈血栓均有提示作用，是靜脈血栓栓塞癥(vein thromboembolism, VTE)及心梗的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，此外該指標(biāo)對(duì)DIC診斷具有重要價(jià)值，血漿水平升高提示DIC可能、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成。

2.5.4　血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)

血栓調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin, TM)為內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶受體，抑制凝血酶的活性，增強(qiáng)蛋白C活化性能，血漿TM正常值為3.8～13.3 TU/mL。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能障礙時(shí)，TM表達(dá)降低，部分TM被蛋白酶水解至血漿中。因此，TM是內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志物。TM升高提示血管內(nèi)皮損傷，可見(jiàn)于膿毒癥、腎功能受損、急性肺損傷等。

3　急性出血性

凝血功能障礙的診斷

專(zhuān)家意見(jiàn)5　推薦采用四分類(lèi)法診斷急性出血性凝血功能障礙。

目前急性凝血功能障礙沒(méi)有明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病史、誘因和實(shí)驗(yàn)室檢查異常是主要的診斷依據(jù)。急性凝血障礙是一種病理生理狀態(tài)，很多疾病會(huì)產(chǎn)生相似的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常。為了便于病因鑒別和疾病管理，Hunt將凝血障礙分成四類(lèi)：(1)血小板減少、凝血功能正常，血涂片沒(méi)有破碎紅細(xì)胞；(2)血小板減少、凝血功能正常，血涂片存在破碎紅細(xì)胞；(3)血小板減少，存在凝血障礙；(4)血小板正常，存在凝血障礙。第一類(lèi)指各種原因引起的血小板減少癥。第二類(lèi)通常見(jiàn)于血栓性微血管病，比如血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒綜合征。第三類(lèi)指造成凝血因子大量消耗的疾病，比如DIC。第四類(lèi)指引起凝血因子生成減少或者抑制凝血因子的疾病，比如肝衰竭、口服抗凝藥。結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)，這種分類(lèi)方法在臨床上能幫助醫(yī)生確定病因和診斷。

專(zhuān)家意見(jiàn)6　推薦采用ISTH DIC評(píng)分法診斷DIC相關(guān)的凝血功能障礙。

DIC診斷需結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，進(jìn)行綜合評(píng)估。近年，國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)(ISTH)、日本衛(wèi)生福利部標(biāo)準(zhǔn)(JMHW)、日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)(JAAM)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組(CDSS)都制定了多指標(biāo)的DIC評(píng)分診斷系統(tǒng)。本共識(shí)主要參考ISTH DIC評(píng)分(表1)。DIC前期(pre DIC)指出現(xiàn)某些DIC的臨床表現(xiàn)和（或）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，但未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的代償狀態(tài)（評(píng)分<5分）。顯性DIC指患者已處于失代償期，即臨床典型DIC（評(píng)分≥5分）。膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙(SIC)指感染誘導(dǎo)的器官功能障礙和凝血功能障礙，診斷僅參考三個(gè)指標(biāo)：血小板、PT-國(guó)際正常化比值(international normalized ratio, INR)和序貫器官衰竭評(píng)分（sequental organ failure assessment,SOFA)評(píng)分，評(píng)分≥4分即可診斷SIC（圖1）。

*鑒別診斷包括其他原因造成的凝血指標(biāo)的異常（如肝病、抗凝藥物、大量失血等）、血小板減少（如免疫性血小板減少、藥物因素、血栓性血小板減少性紫癜及其他血栓性微血管病等）以及其他一些血栓栓塞性疾病或具有血栓形成傾向的疾病。

▲圖1 膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙診斷兩步法

表1 ISTH顯性DIC和SIC評(píng)分系統(tǒng)

4　急性出血性

凝血功能障礙的治療

專(zhuān)家意見(jiàn)7　盡早消除或控制引起凝血功能障礙的病因。

4.1　病因治療

消除或控制潛在病因是治療急性凝血功能障礙的基礎(chǔ)。恰當(dāng)?shù)靥幚聿∫蚝?，很多患者的凝血功能障礙能夠好轉(zhuǎn)。比如，對(duì)于膿毒癥誘發(fā)的凝血功能障礙，盡快使用敏感的抗生素和對(duì)感染灶引流是最重要的治療措施；對(duì)于口服抗凝藥引起的出血，及時(shí)停藥或使用逆轉(zhuǎn)抗凝藥物可以糾正凝血功能障礙。

專(zhuān)家意見(jiàn)8　盡快完成病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，同時(shí)給予足夠的生命支持。

4.2　初步評(píng)估和支持

存在急性凝血功能障礙時(shí)，需要快速完成氣道、呼吸和循環(huán)的評(píng)估，給予相應(yīng)的初步支持；完成凝血功能指標(biāo)的評(píng)估，特別是凝血因子消耗的相關(guān)指標(biāo)和血小板計(jì)數(shù)，根據(jù)嚴(yán)重程度決定是否啟動(dòng)替代治療；持續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征和出血表現(xiàn)，進(jìn)行進(jìn)一步治療。

對(duì)于存在氣道梗阻和失去氣道保護(hù)能力的患者，需要及時(shí)開(kāi)放氣道、進(jìn)行氣管插管，防止誤吸和維持足夠的肺泡通氣。對(duì)于出血患者，需要進(jìn)行氧療，提高氧飽和度，改善因血紅蛋白下降造成的氧供下降。對(duì)于有低灌注表現(xiàn)的患者，需要進(jìn)行液體復(fù)蘇保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并根據(jù)需要進(jìn)行成分輸血。

4.3　嚴(yán)重出血的處理原則

存在急性出血性凝血功能障礙時(shí)，出血的嚴(yán)重程度決定了下一步治療方案的選擇。當(dāng)凝血功能障礙患者無(wú)出血，或者只有輕微出血，且當(dāng)前不準(zhǔn)備實(shí)施侵入性操作時(shí)，不一定需要輸血和停止抗凝治療。當(dāng)凝血功能障礙患者出現(xiàn)大量失血，或者重要的封閉體腔內(nèi)出血(如顱內(nèi)出血、后腹膜出血、眼眶內(nèi)出血等)，或者需要手術(shù)、介入或內(nèi)鏡止血的活動(dòng)性出血時(shí)，這些情況被視為嚴(yán)重出血，存在致命性風(fēng)險(xiǎn)，需要積極干預(yù)。干預(yù)措施包括：停止使用抗凝或抗血小板藥物；當(dāng)懷疑抗凝藥物造成嚴(yán)重出血時(shí)，考慮使用逆轉(zhuǎn)抗凝藥治療；在沒(méi)有禁忌證的情況下，考慮使用抗纖溶藥物；必要時(shí)使用替代治療。

4.4　藥物治療

專(zhuān)家意見(jiàn)9　對(duì)于服用口服抗凝藥的出血患者，建議采用相關(guān)逆轉(zhuǎn)藥物治療。

4.4.1　直接口服抗凝藥的逆轉(zhuǎn)藥物

DOAC的逆轉(zhuǎn)藥物用于DOAC抗凝伴隨嚴(yán)重出血的患者。特異性逆轉(zhuǎn)藥物包括艾達(dá)司珠單抗和Andexanet α。艾達(dá)司珠單抗用于特異性逆轉(zhuǎn)口服直接因子IIa抑制劑(達(dá)比加群)。2017年RE-VERSE AD研究證明艾達(dá)司珠單抗可逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用，艾達(dá)司珠單抗5 g給藥后15 min內(nèi)，幾乎所有患者體內(nèi)的抗凝效應(yīng)均被完全逆轉(zhuǎn)，逆轉(zhuǎn)作用在大多數(shù)患者中維持了24 h。因此，艾達(dá)司珠單抗僅用于確信體內(nèi)仍有大量達(dá)比加群的患者，不宜用于凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)正常的患者，僅在保守的出血控制措施無(wú)效且危及生命或需急診手術(shù)時(shí)使用該藥。Andexanet α用于特異性逆轉(zhuǎn)因子Ⅹa抑制劑。它是因子Ⅹa的無(wú)催化活性形式，通過(guò)替代因子Ⅹa與因子Ⅹa抑制劑結(jié)合，保留因子X(jué)a活性。2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于利伐沙班或阿哌沙班引起的危及生命或不受控制的出血。

嚴(yán)重出血：指凝血功能障礙患者出現(xiàn)大量失血，或者重要的封閉體腔內(nèi)出血(如顱內(nèi)出血、眼眶內(nèi)出血、后腹膜出血)，或者需要手術(shù)、介入或內(nèi)鏡止血的活動(dòng)性出血

▲圖2 急性出血性凝血功能障礙處理流程

4.4.2　維生素K

維生素K是合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子不可缺少的輔酶，谷氨酸殘基轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸的過(guò)程中，需要維生素K依賴(lài)的γ-谷氨酰羧化酶，因此這些凝血因子稱(chēng)為維生素K依賴(lài)性促凝物。肝功能損害時(shí)，維生素K的攝入和腸道合成都可能存在問(wèn)題，因此補(bǔ)充維生素K是合理的。華法林是維生素K拮抗劑，其相關(guān)出血可用維生素K治療。根據(jù)2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和2018年美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)(ASH)的指南建議：INR > 10但無(wú)出血，停用華法林，同時(shí)口服2.5～5 mg維生素K。每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，必要時(shí)重復(fù)給予口服維生素K。當(dāng)INR降至治療范圍時(shí)，以減低的維持劑量重新使用華法林。INR介于4.5～10但無(wú)出血，停用華法林，同時(shí)給予或不給予小劑量口服維生素K (1～2.5 mg)。INR < 4.5且無(wú)出血，停用華法林或稍微減低維持劑量，密切監(jiān)測(cè)INR。

專(zhuān)家意見(jiàn)10　對(duì)于存在纖溶亢進(jìn)的出血患者，如果不存在DIC，建議采用抗纖溶藥物治療。

4.4.3　抗纖溶藥物

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid, TXA)和氨基己酸(6-aminocaproic acid, EACA)是常用的抗纖溶藥物，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)吸附，阻止纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而抑制纖維蛋白分解。TXA和EACA可用于纖溶活性增加和低纖維蛋白原血癥的患者。比如肝衰竭和肝硬化時(shí)存在纖溶亢進(jìn)，tPA發(fā)生上調(diào)，纖維蛋白溶酶原、抗纖溶酶和凝血酶激活的纖溶抑制劑發(fā)生下調(diào)。研究表明上消化道出血患者使用TXA可以獲益。需要指出，纖維蛋白沉積是DIC的重要特征，阻斷纖溶會(huì)增加血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所以抗纖溶藥物不推薦用于DIC治療。

專(zhuān)家意見(jiàn)11　對(duì)于存在骨髓抑制性血小板減少的出血患者，建議采用血小板生成素受體激動(dòng)劑治療。

4.4.4　血小板生成素受體激動(dòng)劑

血小板生成素受體激動(dòng)劑(thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA)通過(guò)刺激TPO受體而增加血小板計(jì)數(shù)，需要數(shù)日才能使血小板計(jì)數(shù)升高。通常使用TPO-RA的臨床情況包括慢性免疫性血小板減少癥、骨髓增生異常綜合征及化療誘發(fā)的血小板減少。由于該藥可能加重血栓栓塞性疾病，尤其是對(duì)有潛在易栓癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，在選擇使用TPO-RA治療前需要謹(jǐn)慎評(píng)估出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

專(zhuān)家意見(jiàn)12　對(duì)于接受過(guò)抗血小板治療的出血患者，建議考慮去氨加壓素治療。

4.4.5　去氨加壓素

去氨加壓素可以釋放內(nèi)皮血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)和因子Ⅷ，增加血小板的黏附和聚集功能，既往用于治療血管性血友病和存在血小板遺傳缺陷的患者。研究發(fā)現(xiàn)去氨加壓素可以改善接受阿司匹林和氯吡格雷治療的患者的血小板功能，對(duì)于接受過(guò)抗血小板治療的出血患者，可以使用去氨加壓素治療。

4.5　替代治療

專(zhuān)家意見(jiàn)13　對(duì)于凝血功能障礙合并嚴(yán)重出血的患者，建議利用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)引導(dǎo)治療。

4.5.1　血小板

啟動(dòng)輸注血小板的閾值取決于患者的臨床狀況。對(duì)于出血、緊急侵入性操作和手術(shù)后患者，通常當(dāng)血小板計(jì)數(shù)< 50×10⁹ L^-1時(shí)，建議輸注血小板保持血小板計(jì)數(shù)> 50×10⁹ L^-1L。若有嚴(yán)重或中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血?jiǎng)t保持血小板計(jì)數(shù)> 100××10⁹ L^-1。當(dāng)患者沒(méi)有明顯出血，除非血小板計(jì)數(shù)< 10～20×10⁹ L^-1，由于自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)增加應(yīng)輸注血小板。需要指出，當(dāng)擬診TTP時(shí)，應(yīng)禁止輸注血小板，除非有嚴(yán)重危及生命的出血存在。當(dāng)存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)時(shí)，抗血小板因子4-肝素復(fù)合物的自身抗體激活血小板可引起災(zāi)難性動(dòng)脈和靜脈血栓形成，應(yīng)禁止輸注血小板。

4.5.2　新鮮冰凍血漿

新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma, FFP)含有全部凝血因子和其他血漿蛋白。新鮮冰凍血漿和24 h冰凍血漿(plasma frozen within 24 hours, PF24)可用于PT或APTT顯著延長(zhǎng)(超過(guò)2倍正常上限)的出血患者的治療。FFP的起始劑量建議為15 mL/kg。對(duì)于肝臟疾病合并凝血障礙啟動(dòng)血液成分治療的時(shí)機(jī)以及血漿成分的選擇，目前缺少證據(jù)且專(zhuān)家意見(jiàn)存在分歧。一項(xiàng)面對(duì)肝病專(zhuān)家、血液病專(zhuān)家、重癥專(zhuān)家和外科專(zhuān)家的問(wèn)卷調(diào)查顯示，對(duì)于INR > 1.5的患者是否在肝活檢前用FFP，支持與反對(duì)的比例各占一半。對(duì)于肝移植前的凝血異常，有的專(zhuān)家選擇用FFP和血小板，有的選擇用凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate, PCC）和纖維蛋白原。由于缺少統(tǒng)一的意見(jiàn)，建議根據(jù)是否存在大出血風(fēng)險(xiǎn)來(lái)決定啟動(dòng)血液成分治療的時(shí)機(jī)。對(duì)于DOAC引起的出血，由于缺少臨床證據(jù)支持冰凍血漿能夠有效逆轉(zhuǎn)DOAC，不建議使用FFP或PF24來(lái)逆轉(zhuǎn)DOAC抗凝效果。對(duì)于INR > 2的華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，如果沒(méi)有PCC，可以使用FFP(起始劑量15～30 mL/kg)來(lái)逆轉(zhuǎn)華法林效應(yīng)。

4.5.3　凝血酶原復(fù)合物

凝血酶原復(fù)合物(PCC)包括活化凝血酶原復(fù)合物(activated prothrombin complex concentrate, aPCC)和未活化凝血酶原復(fù)合物(3因子PCC和4因子PCC)。aPCC是至少含有1種活化凝血因子的PCC。尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持aPCC用于治療DOAC相關(guān)出血。但是，對(duì)于達(dá)比加群相關(guān)出血，如果沒(méi)有艾達(dá)司珠單抗，可以使用Ⅷ因子旁路活性抑制劑(factor Ⅷ inhibitor-bypassing activity, FEIBA)，起始劑量為50 U/kg。未活化PCC是從血漿中提純的凝血因子和抗凝物的濃縮物，含有高水平的凝血因子。3因子PCC含因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ；4因子PCC含因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅶ。PCC可用于PT或APTT顯著延長(zhǎng)(超過(guò)2倍正常上限)的出血患者的治療，特別是當(dāng)容量負(fù)荷過(guò)重不適合用FFP時(shí)。比如，對(duì)于INR > 2的華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，建議使用4因子PCC來(lái)快速逆轉(zhuǎn)華法林效應(yīng)。同時(shí)根據(jù)INR決定劑量，INR > 6的患者一般用50 U/kg，在給予PCC 30 min后復(fù)查PT/INR。需要指出，PCC缺乏部分重要凝血因子(因子Ⅴ)，因此只能部分糾正凝血障礙。

4.5.4　纖維蛋白原濃縮物

當(dāng)存在嚴(yán)重的低纖維蛋白原血癥(< 100 mg/dL)時(shí)，可以選擇纖維蛋白原或冷沉淀，使血漿纖維蛋白原水平增至> 100 mg/dL。早期補(bǔ)充纖維蛋白原也是創(chuàng)傷性凝血病的關(guān)鍵治療。外源性纖維蛋白原來(lái)源包括FFP、冷沉淀和纖維蛋白原濃縮物。由于FFP中的纖維蛋白原含量低，輸血相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高，通常采用冷沉淀和纖維蛋白原濃縮物治療低纖維蛋白原血癥。4個(gè)單位FFP和2袋冷沉淀(15～20單位)提供大致相當(dāng)于3g的純化纖維蛋白原。

4.5.5　冷沉淀

冷沉淀由FFP在4℃水浴箱中解凍后收集到的不溶性沉淀物制成，又稱(chēng)冷沉淀抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF)。1 U冷沉淀約為5～20 mL，包含了1U FFP中的大部分纖維蛋白原(150 mg)、因子Ⅷ(80 IU)、因子ⅩⅢ(50～75 IU)、血管性血友病因子(100～150 IU)和纖連蛋白。對(duì)于低纖維蛋白原患者，1U冷沉淀可使血漿纖維蛋白原濃度增加至少7～10 mg/dL。若存在因子ⅩⅢ缺乏，則治療劑量約為1 U /10 kg。

4.5.6　血源性或基因重組凝血因子

對(duì)于遺傳性凝血因子缺乏患者，根據(jù)缺乏因子類(lèi)型補(bǔ)充相應(yīng)凝血因子，包括血源性和(或)重組凝血因子，比如，血友病A補(bǔ)充血源性凝血因子Ⅷ制劑或重組凝血因子Ⅷ制劑。對(duì)于獲得性凝血因子缺乏患者，可以補(bǔ)充旁路凝血因子。人重組活化凝血因子Ⅶ是獲得性血友病的一線(xiàn)止血藥物，其推薦劑量為90 μg/kg,每2～3 h靜脈注射1次，直至出血控制。

5　總結(jié)

急性凝血功能障礙是一系列病因?qū)е碌哪δ苁軗p。通過(guò)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙，而新型分子標(biāo)志物有助于早期識(shí)別凝血功能障礙。不同病因的凝血功能障礙發(fā)病機(jī)制不同，消除病因是治療急性凝血功能障礙的基石?？估w溶藥物、口服抗凝藥逆轉(zhuǎn)藥物和血液成分治療是常用的治療措施。但是，由于缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)支持，治療方案的制定需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估病情和審慎權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)收益。

專(zhuān)家共識(shí)組成員(按姓氏拼音排列):

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本文編輯：何小軍