學(xué)術(shù)交流
首頁(yè) > 學(xué)術(shù)交流 > 學(xué)術(shù)交流國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志2020年6月第47卷第3期
葉圣龍，王永清△【摘要】妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（pregnancyassociatedvenousthromboembolism，PA-VTE）系指妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生的靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）。PA-VTE可以發(fā)生在妊娠的不同時(shí)期，產(chǎn)褥期風(fēng)險(xiǎn)最高，發(fā)生率為產(chǎn)前的2～5倍，尤以產(chǎn)后6周內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)最高。PA-VTE危害極大，目前已成為發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。PA-VTE的提出，意在強(qiáng)調(diào)其預(yù)防和診治應(yīng)基于妊娠這一特殊階段的病理生理學(xué)特征，制定?？乒芾硪?guī)范。而目前一些國(guó)家已有針對(duì)PA-VTE的防治指南和共識(shí)，但中國(guó)僅在少數(shù)VTE管理指南中提及對(duì)該類疾病的防治，具體防治方案仍不明確，臨床中迫切需要制定適合我國(guó)妊娠患者VTE預(yù)防和治療的指南，以規(guī)范臨床實(shí)踐。本文綜述PA-VTE病理生理學(xué)特征、臨床篩查、預(yù)防、治療和我國(guó)臨床實(shí)踐現(xiàn)狀?！娟P(guān)鍵詞】靜脈血栓栓塞；妊娠并發(fā)癥；產(chǎn)褥期疾??；抗凝藥；指南PreventionandTreatmentofPregnancyAssociatedVenousThromboembolismYESheng-long，WANGYong-qing.DepartmentofObstetricsandGynecology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，ChinaCorrespondingauthor：WANGYong-qing，E-mail：mddoctor@163.com【Abstract】Pregnancyassociatedvenousthromboembolism(PA-VTE)referstovenousthromboembolisminpregnancyandpuerperium.PA-VTEcanoccuratdifferentstagesofpregnancy,withthehighestriskinpuerperium,2-5timesmorelikelytooccurthanpregnancystates，especiallyin6weeksafterdelivery.PA-VTEisextremelyharmfulandhasbecomeoneoftheimportantcausesofmaternaldeathindevelopedcountries.TheproposalofPA-VTEisintendedtoemphasizethatitsprevention,diagnosisandtreatmentshouldbebasedonthepathophysiologicalcharacteristicsofthespecialstageofpregnancy.Atpresent,somecountrieshavereachedaconsensusonthepreventionandtreatmentofPA-VTE,butonlyafewVTEmanagementguidelinesinChinamentionthepreventionandtreatmentofthiskindofdisease,andthespecificpreventionandtreatmentplanisstillunclear.Inclinicalpractice,itisurgenttodevelopguidelinessuitableforthepreventionandtreatmentofpatientsinChina,soastoregulatetheclinicalpracticeinChina.Thisarticleisasystematicreviewofthepathophysiologicalcharacteristics,clinicalscreening,preventionandtreatmentofPA-VTEandthecurrentsituationofclinicalpracticeinChina.【Keywords】Venousthromboembolism；Pregnancycomplications；Puerperaldisorders；Anticoagulants；Guidebooks（JIntObstetGynecol，2020,47：262-266，281）基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃（2016YFC1000208-4）作者單位：100191北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科通信作者：王永清，E-mail：mddoctor@163.com△審校者·綜述·靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（pulmonaryembolism，PE），DVT和PE是VTE在不同階段的表現(xiàn)形式[1]。妊娠及產(chǎn)褥期的諸多生理性改變，使孕產(chǎn)婦同時(shí)具備靜脈血栓形成Virchow三要素，即高凝狀態(tài)、靜脈淤滯和血管損傷，導(dǎo)致該群體生理狀態(tài)下即可面臨血栓高風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)上，一些病理狀態(tài)更直接增加了該群體發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（pregnancyassociatedvenousthromboembolism，PA-VTE）系指妊娠期及產(chǎn)褥期特殊生理狀態(tài)基礎(chǔ)上，產(chǎn)科因素與非產(chǎn)科因素共同作用下發(fā)生的一類特殊的VTE。妊娠人群發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是非妊娠人群的3～4倍，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是同年齡非妊娠女性的4～6倍。PA-VTE危害極大，PE占孕產(chǎn)婦死亡原因的9%，已成為全世界孕產(chǎn)婦死亡的第二大主要原因和少數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦的第一大死因。相比羊水栓塞、子癇、繼發(fā)凝血功能障礙等“不期而遇”的產(chǎn)科災(zāi)難性事件，致死性VTE往往是能預(yù)測(cè)、能預(yù)防的，PAVTE的有效防治是現(xiàn)階段進(jìn)一步降低孕產(chǎn)婦死亡率最具有潛能的方向。早期識(shí)別并預(yù)防PA-VTE是防治該病的關(guān)鍵，也是目前多國(guó)PA-VTE防治策略的共識(shí)。正確識(shí)別262國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3··高危因素，在妊娠早期及時(shí)對(duì)人群進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層，并根據(jù)分層結(jié)果匹配合理的預(yù)防方案，降低妊娠人群VTE風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)基于風(fēng)險(xiǎn)分層的分級(jí)精細(xì)化管理，可有效預(yù)防妊娠不同時(shí)期的產(chǎn)科血栓事件[2-5]。1妊娠期及產(chǎn)褥期生理性高凝的機(jī)制及特點(diǎn)1.1高凝狀態(tài)妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，妊娠晚期最為明顯，這種高凝狀態(tài)本是胎盤剝離后迅速形成血栓達(dá)到生理性止血的機(jī)制。妊娠后，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等促凝血物質(zhì)增加；而蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質(zhì)下降，妊娠晚期凝血酶原時(shí)間（PT）及活動(dòng)部分凝血活酶時(shí)間（APTT）輕度縮短；血漿纖維蛋白原含量比非妊娠婦女增加40%～50%，于妊娠晚期可達(dá)4.5g/L[6]。D-二聚體作為反映體內(nèi)高凝狀態(tài)與繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的特異性標(biāo)志物，在妊娠期顯著增高，參考如下：妊娠前＜0.5mg/L，妊娠早期（≤13周）≤0.64mg/L，妊娠中期（14～27周）≤2.3mg/L，妊娠晚期（≥28周）≤3.14mg/L[7]。1.2靜脈淤滯在血流動(dòng)力學(xué)方面，靜脈淤滯為靜脈血栓形成提供了條件。妊娠早期（6周起）血容量增加，靜脈擴(kuò)張；妊娠中晚期受增大的子宮壓迫，靜脈血流速度明顯降低，出現(xiàn)靜脈淤滯狀態(tài)。妊娠期下肢DVT大多見于左下肢，系右髂動(dòng)脈壓迫左髂總靜脈，使左下肢靜脈血流淤滯更嚴(yán)重[1,8]。也有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，孕產(chǎn)婦較普通患者更容易出現(xiàn)近端DVT（包括孤立的髂靜脈DVT）；而孤立的遠(yuǎn)端小腿DVT卻不常見。1.3血管損傷其直接導(dǎo)致血栓形成。在血管損傷的情況下，如妊娠期下肢靜脈曲張，存在妊娠期高血壓疾病、糖尿病等累及全身血管的并發(fā)癥和（或）合并癥，分娩過(guò)程中血管直接損傷等，均可造成血管痙攣、管腔狹窄、血管內(nèi)皮損傷，最終組織因子釋放導(dǎo)致凝血。1.4產(chǎn)褥期生理性高凝基礎(chǔ)產(chǎn)褥期本身也面臨VTE風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在產(chǎn)后7～10d。產(chǎn)后子宮收縮，血液從子宮回流至體循環(huán)，妊娠期潴留的組織間液回吸收，導(dǎo)致產(chǎn)后72h循環(huán)容量可增加15%～25%，產(chǎn)后2～3周循環(huán)容量恢復(fù)正常。妊娠期體內(nèi)潴留的水分經(jīng)腎排出，產(chǎn)后1周內(nèi)尿量明顯增多，此外產(chǎn)后1周內(nèi)皮膚排泄功能尤其旺盛，大量排汗。在循環(huán)容量變化的基礎(chǔ)上，盡管產(chǎn)褥早期循環(huán)容量增加，但仍維持高凝狀態(tài)，纖維蛋白原、凝血酶、凝血酶原于產(chǎn)后2～4周才能降至正常[9]。基于此背景，PA-VTE概念的提出意在強(qiáng)調(diào)該類疾病的診治及處理，應(yīng)基于妊娠及產(chǎn)褥期特殊的病理生理學(xué)特征，設(shè)計(jì)該人群的?？坪Y查條目，分級(jí)分層管理。治療上還需系統(tǒng)考慮藥物通過(guò)胎盤，影響胎兒；產(chǎn)褥期藥物經(jīng)乳汁代謝，影響新生兒；VTE發(fā)生時(shí)間、妊娠周數(shù)與終止妊娠時(shí)限等，最終制定?？乒芾硪?guī)范。2血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）的篩查與識(shí)別體內(nèi)持續(xù)高凝狀態(tài)而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的病理狀態(tài)稱PTS，也稱易栓癥。除可能發(fā)生血栓性疾病，妊娠期也可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而導(dǎo)致胎盤的微血栓形成，造成反復(fù)著床失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎等不良妊娠結(jié)局[10-11]。因此，在臨床病史采集過(guò)程中需要對(duì)不良妊娠結(jié)局有所警惕，減少潛在PA-VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如存在以下情況，則需考慮篩查PTS：①個(gè)人血栓形成史，如反復(fù)的血栓形成，非常見部位如腦、腸系膜、門靜脈、肝靜脈血栓栓塞史；新生兒時(shí)期的內(nèi)臟血栓、暴發(fā)性紫癜、皮膚出血性壞死等病史；②家族性血栓形成史；③產(chǎn)科不良妊娠結(jié)局，如死胎史、重度子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤早剝、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史；④其他合并癥、并發(fā)癥，如肝臟疾病、腎病綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[11]。臨床上的PTS分為先天性和獲得性。先天性PTS是由于與凝血和纖溶系統(tǒng)相關(guān)基因突變?cè)斐傻?，其臨床表現(xiàn)主要是血栓家族史、反復(fù)的血栓形成、年輕時(shí)發(fā)生血栓。西方人群中凝血因子VLeiden（FVL）或凝血酶原G20210A突變是先天性PTS主要的基因突變型；而亞洲人群遺傳性易栓癥主要由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷所致。獲得性PTS主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病[12-13]。各種涉及血栓形成的危險(xiǎn)因素并非直接作用于形成血栓的凝血系統(tǒng)，而是作用于血栓形成的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。主要包括：①纖溶系統(tǒng)，即纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)。纖溶酶能降解已形成的纖維蛋白，進(jìn)而溶解血栓，防止血栓進(jìn)一步形成，是主要的抗凝系統(tǒng)；②AT-Ⅲ，是主要的血栓抑制因子，除抑制凝血酶外，可滅活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等活化的凝血因子、血漿蛋白和激肽釋放酶，防止血管表面血栓形成，肝素可使AT-Ⅲ中和凝血活化因子的速度加快，缺乏AT-Ⅲ時(shí)肝素幾乎無(wú)抗凝作用；③PS和PC，兩者都是由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白。活化的PC能滅活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和激活纖溶系統(tǒng)，PS與PC有協(xié)同263··國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3作用[14]。目前用于檢測(cè)血栓前狀態(tài)的指標(biāo)有：①凝血相關(guān)檢查（凝血酶時(shí)間、APTT、PT、纖維蛋白原和D-二聚體）；②獲得性PTS指標(biāo)，包括抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗體和狼瘡抗凝物（LA）；③遺傳性易栓癥指標(biāo)，包括PC、PS、Ⅻ因子、AT-Ⅲ；④同型半胱氨酸（Hcy）。在病史采集中考慮妊娠婦女的獲得性危險(xiǎn)因素[11]。3PA-VTE的分層與分級(jí)管理基于風(fēng)險(xiǎn)分層的分級(jí)管理可以有效預(yù)防不同時(shí)期的產(chǎn)科血栓事件[1]?；谏鲜鲇^點(diǎn)，美國(guó)、加拿大和英國(guó)等已制定了各自PA-VTE篩查體系，以判斷預(yù)防性抗凝治療的指征和用藥時(shí)限[1,3,15-16]。在上述指南中，將孕產(chǎn)婦VTE風(fēng)險(xiǎn)因素分為兩類：第一類是妊娠相關(guān)因素，包括在產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后各階段持續(xù)或一過(guò)性高危因素；第二類即非妊娠相關(guān)因素，包括孕產(chǎn)婦自身因素、遺傳性因素、既往病史及合并癥等高危因素。2015年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）指南制定的PA-VTE評(píng)分中涵蓋基礎(chǔ)危險(xiǎn)因素、產(chǎn)科危險(xiǎn)因素和暫時(shí)性或潛在可逆的危險(xiǎn)因素3個(gè)方面，并首次參考實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)值，對(duì)妊娠不同時(shí)期VTE風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分層，加權(quán)對(duì)各個(gè)條目賦予分值，根據(jù)評(píng)分結(jié)果制定預(yù)防性抗凝方案，并強(qiáng)調(diào)對(duì)所有孕產(chǎn)婦在妊娠早期、產(chǎn)時(shí)和（或）產(chǎn)后進(jìn)行VTE危險(xiǎn)因素分別評(píng)估，妊娠期間如果有相關(guān)病情新發(fā)或進(jìn)展則應(yīng)隨即重新評(píng)估[1]?；A(chǔ)危險(xiǎn)因素包括既往VTE病史，抗凝血酶缺陷、PC缺陷、PS缺陷、FVL突變、凝血酶原基因G20210A突變等遺傳性因素，高齡，肥胖，制動(dòng)，合并抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾??；產(chǎn)科危險(xiǎn)因素包括多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激、剖宮產(chǎn)、子癇前期、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)受孕等；妊娠劇吐、脫水、產(chǎn)科感染和長(zhǎng)距離旅行是VTE的暫時(shí)性或潛在可逆的危險(xiǎn)因素[2,14,17-19]。因認(rèn)識(shí)到產(chǎn)褥期PA-VTE風(fēng)險(xiǎn)更高，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)褥期對(duì)VTE高危因素的重新評(píng)估，對(duì)有指征預(yù)防性抗凝的患者，在排除活動(dòng)性出血風(fēng)險(xiǎn)后，在陰道分娩后6～12h、剖宮產(chǎn)術(shù)后12～24h啟動(dòng)預(yù)防性抗凝治療[1,9]。4PA-VTE的臨床診斷妊娠期循環(huán)和呼吸等系統(tǒng)的生理性變化（如正常妊娠中晚期也可出現(xiàn)下肢水腫，容量負(fù)荷增加可致胸悶憋氣癥狀等），使得妊娠階段的VTE缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。在診斷上，要顧及胎兒相關(guān)的輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)，使及時(shí)診斷PA-VTE受到限制。PA-VTE的早期診斷仍有賴于早期癥狀體征的識(shí)別，包括DVT相關(guān)表現(xiàn)：患肢腫脹、疼痛、雙下肢粗細(xì)不等（腿圍相差＞1cm）、伴淺靜脈曲張、皮膚色素沉著甚至潰瘍形成，行走后患肢易疲勞等，以及PE相關(guān)表現(xiàn)：呼吸困難、胸痛、咳嗽咯血，頸靜脈充盈、搏動(dòng)及低氧血癥等，一旦出現(xiàn)VTE的癥狀與體征即進(jìn)入診斷流程[1,20-21]。盡管妊娠期D-二聚體的水平均較非妊娠期明顯升高，妊娠期凝血功能中D-二聚體檢測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值有限，但其所具有的陰性排除意義仍被眾多學(xué)者所肯定[6]。彩色多普勒超聲（colordopplerultrasound，CUS）具有良好的敏感度和特異度，且無(wú)創(chuàng)、易操作、重復(fù)性好，仍作為DVT篩查首選。研究發(fā)現(xiàn)CUS與傳統(tǒng)DVT診斷金標(biāo)準(zhǔn)——靜脈造影的結(jié)果高度一致。磁共振靜脈成像是重要的補(bǔ)充，主要優(yōu)勢(shì)在于對(duì)盆腔靜脈血栓的診斷[1,20-22]。胸片是可疑PE的首選篩查手段，胸片陰性患者行肺通氣/灌注（V/Q）掃描，而胸片提示異常則直接進(jìn)行CT肺動(dòng)脈造影（computedtomographicpulmonaryangiography，CTPA）。對(duì)年輕、健康的孕產(chǎn)婦推薦V/Q掃描。對(duì)于胸片檢查結(jié)果陰性，臨床懷疑PE的孕產(chǎn)婦多傾向于V/Q掃描。與CTPA相比，V/Q掃描降低了孕產(chǎn)婦的輻射劑量，研究發(fā)現(xiàn)V/Q掃描除有很高的陽(yáng)性診斷率外，對(duì)PE有接近100%的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[20,22]。5PA-VTE的預(yù)防與治療5.1抗凝藥物的應(yīng)用PA-VTE選擇抗凝藥物需同時(shí)考慮對(duì)孕婦及胎兒的影響。理想的抗凝藥物應(yīng)能滿足：不通過(guò)胎盤屏障，不經(jīng)母乳分泌，意外出血風(fēng)險(xiǎn)低，胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)低等。PA-VTE抗凝藥物的應(yīng)用包括VTE的預(yù)防及VTE的治療。預(yù)防指征即基于風(fēng)險(xiǎn)分層的分級(jí)管理，匹配合理的預(yù)防方案，以降低高危人群的PA-VTE風(fēng)險(xiǎn)。而治療則用于臨床診斷存在PA-VTE的患者。文獻(xiàn)建議，用于VTE防治的基本方式除抗凝藥物外還包括間歇充氣壓縮裝置、彈力襪等物理手段，但物理預(yù)防僅在存在藥物預(yù)防禁忌證的情況下或聯(lián)合抗凝藥物使用，不建議單獨(dú)用于PA-VTE的防治[16,23]。264國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3··低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）是妊娠期B類藥物，相對(duì)分子質(zhì)量小，有更強(qiáng)的抗凝血因子Ⅹa的作用，與AT-Ⅲ結(jié)合、抗活化凝血因子Ⅹa，減少抑制凝血因子Ⅱa，相比普通肝素（unfractionatedheparin，UFH），LMWH發(fā)生出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更低，發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)低（0.04%），且不通過(guò)胎盤，為安全有效的PA-VTE治療及預(yù)防的首選藥物[3,23]。但需警惕LMWH增加產(chǎn)時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)，使用LMWH抗凝治療者應(yīng)在計(jì)劃性引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)前24h停用。對(duì)于局部麻醉及鎮(zhèn)痛，也應(yīng)在停用LMWH24h后。在自然分娩后6～12h或剖宮產(chǎn)術(shù)后12～24h可恢復(fù)用藥[23]。有VTE風(fēng)險(xiǎn)但合并出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)避免使用LMWH，并由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于以下情況LMWH應(yīng)禁用或慎用：存在血友病、血管性血友病、后天凝血功能障礙等出血性疾?。换顒?dòng)性產(chǎn)前或產(chǎn)后出血；存在如前置胎盤等大出血風(fēng)險(xiǎn)，各種原因所致血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L，近4周有急性腦血管事件（出血性或缺血性），嚴(yán)重腎?。◆宄剩?0mL/min），嚴(yán)重肝?。≒T高于正常范圍或有門脈系統(tǒng)血管曲張）；未控制的高血壓（收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞120mmHg，1mmHg=0.133kPa）[24-25]。PT低于正常值的1.5倍考慮抗凝不足；PT超過(guò)正常值的2.5倍考慮抗凝過(guò)度。同時(shí)觀察有無(wú)出血傾向，如鼻衄、牙齦出血、尿血、腹內(nèi)出血、顱內(nèi)出血及胎盤絨毛膜下血腫等，一旦出現(xiàn)即使凝血參數(shù)在適當(dāng)范圍，也提示抗凝過(guò)度[23-25]。少數(shù)特殊患者使用UFH優(yōu)于LMWH。因靜脈用UFH的半衰期短，且其抗凝作用幾乎可被魚精蛋白完全逆轉(zhuǎn)，故當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)（如分娩或圍手術(shù)期），UFH是LMWH的合理替代品。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者，因LMWH只通過(guò)腎臟代謝，而UFH通過(guò)腎臟和肝臟代謝，UFH可成為L(zhǎng)MWH理想的替代品。用藥期間通過(guò)APTT對(duì)UFH進(jìn)行監(jiān)測(cè)[25-26]。以華法林為代表的抗維生素K類抗凝藥物是妊娠期C類藥，可通過(guò)胎盤，妊娠早期有致畸的風(fēng)險(xiǎn)；華法林還可經(jīng)乳汁代謝。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）指南建議華法林不作為產(chǎn)科常規(guī)選擇的抗凝藥物，對(duì)需長(zhǎng)期使用維生素K拮抗劑者（如心臟瓣膜術(shù)后），至少妊娠早期及分娩前使用LMWH或UFH替代[25,27]。目前如利伐沙班、達(dá)比加群等新型口服抗凝藥物仍有待進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究，提出足夠的循證依據(jù)。在沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估藥物在孕產(chǎn)婦使用中的安全性前，孕產(chǎn)婦應(yīng)避免使用該類藥物。此外，盡管抗血小板藥物用于孕產(chǎn)婦預(yù)防性抗凝有積極的結(jié)果，但其潛在風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)議[3,23,27]。5.2溶栓及取栓治療溶栓治療的主要依據(jù)為通過(guò)血栓的迅速溶解，改善靜脈回流，可能會(huì)減少靜脈瓣損傷，從而能有效治療嚴(yán)重的肢體缺血和預(yù)防血栓形成后綜合征，即表現(xiàn)為腿部腫脹、疼痛、水腫、靜脈擴(kuò)張及皮膚硬化和（或）潰瘍形成。因溶栓治療存在包括出血、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝及胎死宮內(nèi)等風(fēng)險(xiǎn)，特別是在抗凝治療的近期分娩，將面臨凝血功能障礙，所以溶栓治療需要結(jié)合患者的危險(xiǎn)因素、發(fā)生VTE的孕周、栓子的范圍、呼吸－循環(huán)情況等進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，制定治療方案，權(quán)衡抗凝－溶栓治療與終止妊娠的時(shí)機(jī)。高危的PE或出現(xiàn)嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙時(shí)，應(yīng)考慮靜脈輸注肝素治療基礎(chǔ)上進(jìn)行溶栓治療，因?yàn)閱渭兊目鼓委煵⒉荒芨纳埔研纬傻难▽?duì)循環(huán)的梗阻作用；中、低危的PE未合并血流動(dòng)力學(xué)障礙，可予單純LMWH抗凝治療[23,28]。溶栓藥物的主要作用機(jī)制是直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，而纖溶酶可以溶解血栓中的纖維蛋白，從而溶解血栓[21]。目前臨床上常用的溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑或重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA），尤其以后兩者為主，rt-PA被列為妊娠C類藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未觀察到流產(chǎn)或致畸等不良妊娠結(jié)局，但缺乏足夠的人體用藥觀察[29-30]。在產(chǎn)科和血管外科綜合評(píng)估后可以使用。但產(chǎn)科溶栓用藥劑量尚無(wú)統(tǒng)一方案。導(dǎo)管接觸性溶栓是近20年用于VTE的新方法，系指用介入手段在局部應(yīng)用溶栓藥物。與系統(tǒng)性溶栓比較，其優(yōu)勢(shì)在于溶栓更快，從而改善肺血流、恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，用藥劑量小且出血風(fēng)險(xiǎn)低[23,28]。但由于治療過(guò)程中的造影劑和射線的暴露，妊娠期不宜使用；產(chǎn)褥期PE患者有指征時(shí)可以使用。VTE發(fā)生時(shí)，孕周遠(yuǎn)離足月或胎兒已經(jīng)死亡的病例，盡管存在出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，仍有溶栓指征。手術(shù)取栓具有一定母胎死亡率。對(duì)于嚴(yán)重影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的肺栓塞患者，存在溶栓禁忌，或溶栓治療效果不佳，有手術(shù)取栓的指征，可考慮肺動(dòng)脈血栓剝離術(shù)。因存在移位、增加肢體遠(yuǎn)端DVT風(fēng)險(xiǎn)及感染等265··國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3并發(fā)癥，不常規(guī)推薦放置下腔靜脈濾器，除非經(jīng)充分抗凝仍反復(fù)發(fā)生PE，或分娩前后存在嚴(yán)重的抗凝治療禁忌時(shí)方可考慮使用[23-25]。6我國(guó)PA-VTE的臨床實(shí)踐現(xiàn)狀目前我國(guó)妊娠相關(guān)VTE發(fā)生率有增加趨勢(shì)。近年“全面兩孩”政策放開后，妊娠人群特點(diǎn)發(fā)生變化：高齡妊娠婦女增加；相應(yīng)妊娠期合并癥和并發(fā)癥增加；輔助生殖技術(shù)應(yīng)用增加[19]；因先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等長(zhǎng)期臥床保胎患者增加；由于既往剖宮產(chǎn)率高，剖宮產(chǎn)史所致瘢痕子宮仍是目前剖宮產(chǎn)的首位指征，隨之兇險(xiǎn)性前置胎盤、產(chǎn)后大出血發(fā)生增加[29-30]。其次，隨社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平提高，我國(guó)妊娠婦女超重/肥胖現(xiàn)象增多，生育年齡后移也是需警惕的因素[30]。還應(yīng)重視我國(guó)“坐月子”的傳統(tǒng)習(xí)俗，產(chǎn)后皮膚排泄功能旺盛，大量褥汗，本是產(chǎn)褥期生理現(xiàn)象，但因“捂月子”、“不能見風(fēng)”、“慎畏寒”等陳舊觀念，又未及時(shí)補(bǔ)足水分，導(dǎo)致脫水甚至產(chǎn)褥中暑，加之產(chǎn)褥期缺乏活動(dòng)，使產(chǎn)褥期VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前我國(guó)仍缺乏PA-VTE危險(xiǎn)因素、防治策略的高級(jí)別證據(jù)研究，亦未形成我國(guó)防治指南或共識(shí)，僅在剖宮產(chǎn)手術(shù)的專家共識(shí)、抗磷脂綜合征診治指南、肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南等文件中涉及該類患者的防治，但適用人群、藥物方案、用藥時(shí)機(jī)、用法用量等具體方案仍未明確，臨床實(shí)踐中僅能參考他國(guó)指南，甚至僅憑醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)。我國(guó)目前臨床實(shí)踐中急需對(duì)孕產(chǎn)婦使用抗凝藥物進(jìn)行規(guī)范，制定適合我國(guó)患者PA-VTE預(yù)防和治療指南或共識(shí)，以降低該類患者PA-VTE的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存及妊娠結(jié)局。參考文獻(xiàn)[1]ReducingtheRiskofVenousThromboembolismduringPregnancyandthePuerperium[S].RoyalCollObstetGynaecol，2018，132（1）.[2]CreangaAA，SyversonC，SeedK，etal.Pregnancy-RelatedMortalityintheUnitedStates,2011-2013[J].ObstetGynecol，2017，30（2）：366-373.[3]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologistsWomen'sHealthCarePhysicians.ACOGPracticeBulletinNo.138:Inheritedthrombophiliasinpregnancy[J].ObstetGynecol，2013，122（3）：706-717.[4]ZumsteinV，BetschartP，AbtD，etal.Surgicalmanagementofurolithiasis-asystematicanalysisofavailableguidelines[J].BMCUrol，2018，18（1）：25.[5]VillaniM，AgenoW，GrandoneE，etal.Thepreventionandtreatmentofvenousthromboembolisminpregnancy[J].ExpertRevCardiovascTher，2017，15（5）：397-402.[6]WangM，LuS，LiS，etal.ReferenceintervalsofD-dimerduringthepregnancyandpuerperiumperiodontheSTA-Revolutioncoagulationanalyzer[J].ClinChimActa，2013，425：176-180.[7]謝幸，孔北華，段濤.婦產(chǎn)科學(xué)[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：40-41.[8]MengK，HuX，PengX，etal.Incidenceofvenousthromboembolismduringpregnancyandthepuerperium:asystematicreviewandmetaanalysis[J].JMaternFetalNeonatalMed，2015，28（3）：245-253.[9]SultanAA，WestJ，TataLJ，etal.Riskoffirstvenousthromboembolisminandaroundpregnancy:apopulation-basedcohortstudy[J].BrJHaematol，2012，156（3）：366-373.[10]王曌華，張建平.血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及抗凝治療[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，36（2）：102-106.[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.[12]EuropeanSocietyofGynecology(ESG)，AssociationforEuropeanPaediatricCardiology(AEPC)，GermanSocietyforGenderMedicine(DGesGM)，etal.ESCGuidelinesonthemanagementofcardiovasculardiseasesduringpregnancy:theTaskForceontheManagementofCardiovascularDiseasesduringPregnancyoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)[J].EurHeartJ，2011，32（24）：3147-3197.[13]vanVlijmenEF，Wiewel-VerschuerenS，MonsterTB，etal.Combinedoralcon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